最近の症例
膵癌Stage4、肝転移ある方。eGFR 20 程度の高度腎機能障害、TBil２の患者さん。腎機能障害 肝機能障害のある患者さんのケモは難しいと思いまとめてみました。
その他の合併症も多く、BSCでもよいが患者さんの治療希望強がつよくGEMのみで開始がよいかと思い具体的にどの程度の状態なら投与可能か、ジェムザールの腎機能障害、肝機能障害時の投与についてイーライ・リリーに問い合わせてみたが
「特にどのぐらいの数値であれば安全にできる、もしくは危険というデータはないが、副作用が出やすくなるため副作用を確認しながら慎重に投与お願いします」
とのこと。今回は腎機能障害についてまとめてみます
イリノテカンについては下記の文献がまとまっていました
高度腎機能障害では好中球減少が遷延する可能性があるようです。
Up to dateの内容をまとめてみました。
Up to date では 腎機能障害についてまとめられており消化器癌で使いそうな薬剤について抜粋しておきます
ゲムシタビン
ゲムシタビンは、細胞周期特異的なピリミジン拮抗薬です。
最も一般的な腎毒性は、microangiopathic hemolytic anemiaを伴うAKI（thrombotic microangiopathy[TMA]、以前は血栓性血小板減少性紫斑病／溶血性尿毒症症候群[TTP-HUS]と呼ばれていた）です。[62-64]. 発生率は0.015～1.4％であり、いくつかの報告（他の報告はない[65]）では、ゲムシタビンの累積投与量が20,000mg/m2を超えた人でリスクが最も高くなっています[64]。マイトマイシンCによる前治療は、TMA発症の危険因子となる可能性がある[63]。
ゲムシタビン投与中にクームス陰性溶血性貧血、血小板減少症、AKI、および／または神経学的所見を呈した患者では、この診断を検討すべきである。このような症状が出た場合は、薬剤の中止が推奨される。
クレアチニン値が上昇している患者は、減薬してもゲムシタビンによる毒性が予想以上に高くなる可能性があるが[66]、ゲムシタビンの米国処方情報では、既存の重大な腎機能障害がある場合の用量減少に関するガイダンスは提供されていない。 Cancer Care Ontarioのガイドラインでは、腎機能障害のある患者にはゲムシタビンを慎重に使用すべきであるとのみ述べられています。
レトロスペクティブな報告によると、血液透析を受けているESKD患者にゲムシタビンを投与することは可能である。血液透析によるゲムシタビンの除去についてはデータはないが、不活性代謝物であるジフルオロデオキシシチジンは血液透析で除去される[67]。
ガイドラインでは、ゲムシタビンの各投与後6～24時間後に血液透析を開始することが推奨されている[12,68]。長期的に血液透析を受けている患者は、ゲムシタビンに関連した重大な血液毒性を発症するリスクが高いと考えられます。
腹膜透析を受けている患者に対するデータや投与のガイドラインはありません。
オキサリプラチン –
シスプラチンやカルボプラチンとは対照的に、急性尿細管壊死などの臨床的に重大な腎毒性は稀であるが、第三世代のプラチナ化合物であるオキサリプラチンでは、時には免疫介在性の血管内溶血を伴って発生することがある[128-131]。オキサリプラチンの限られたデータでは、治療中に既存の軽度の腎障害が悪化することはないとされています[132]。オキサリプラチンは、症例報告においてthrombotic microangiopathy（TMA）と関連を指摘されている。
オキサリプラチンは主に腎臓で排泄される[133]。軽度から中等度の腎機能障害（CrCl＞20mL/min）を有する患者では、3週間ごとに130mg/m2までのオキサリプラチンの用量は良好な忍容性を示しており、これらの患者では用量を減らす必要はなさそうである[134]。オキサリプラチンの米国の処方情報では、重度の腎機能障害（CrCl <30 mL/min）を有する患者では開始用量を減らすことが提案されているが、Cancer Care Ontarioのガイドラインでは、そのような患者では本剤を避けることが推奨されています。
専門家の意見の中には、血液透析を受けている患者に対して30％の減量を推奨しているものもあるが[12]、薬剤投与後すぐに血液透析を行い、投与間隔を3週間に延長すれば、その必要はないとするものもある[135]。腹膜透析を受けている患者の用量変更に関する特定のガイドラインはない。
イリノテカン
イリノテカンは投与後、イリノテカンは酵素的に活性代謝物であるSN-38に変換される。イリノテカンとSN-38の尿中排泄量は、薬物排泄量の20％未満である[143]。
腎不全患者でイリノテカンの投与量を変更する必要があるかどうかについては、相反するデータがある。腎臓は薬物クリアランスのごく一部を担っており、尿中に回収されるイリノテカンの量はわずかであるが[144]、末期腎臓病（ESKD）患者では、投与量を減らしても過剰な毒性を示す報告が散見される[145-149]。過剰な毒性は、SN-38への高い曝露に起因するとされている[148]。
腎臓病の場合の投与量削減に関する正式なガイドラインは存在しない。米国の処方情報にもCancer Care Ontarioにも、腎不全患者のための用量調整ガイドラインは掲載されていない。米国の処方情報では、イリノテカンは透析を受けている患者への使用は推奨されないとされている。しかし、そのような患者の場合、症例報告によれば、週1回の投与量が50～80mg/m2であれば一般的に耐用性があるが、125mg/m2を超える単回投与でも重篤な有害事象と関連していることが示唆されている[148]。主にこの経験に基づいて、一部の著者は、血液透析を受けている患者には、初期投与として50mg/m2を毎週、できれば血液透析後または非透析日に投与することを提案しています[12]。
腹膜透析を受けている患者に対する特定のガイドラインはない。
フルオロウラシル
・フルオロウラシルは、腎臓以外のメカニズムでクリアされるため、腎機能障害のある患者でも用量調整の必要ないと言われている。
カペシタビン
一方経口フルオロピリミジンであるカペシタビンは、中等度（クレアチニンクリアランス[CrCl]が30～50mL/min）および重度（CrClが30mL/min未満）の腎機能障害のある患者では、全身への曝露量が多くなるため、米国処方情報では、CrCl30～50mL/minの患者では25％の減量を提案しており、さらに重度の腎機能障害のある患者では禁忌とされています。Cancer Care Ontarioのガイドラインでも同様の推奨がなされています。
しかし、厳重なモニタリングを行い、有害事象の発生率と重症度に応じて投与量を変更することで、安全な代替手段がない場合は、血液透析患者を含む重度の腎機能障害を有する患者にもカペシタビンを安全に投与できるという意見もあります。ある研究では、CrCl30mL/min未満または透析を受けている末期腎不全（ESKD）の患者12名を対象に、カペシタビンの使用をレトロスペクティブに評価しています[51]。
副作用が発現した患者では開始用量の最大50％を減量しましたが、本剤の忍容性は良好でした。また、血液透析を受けている患者に対する初回50％の減薬の安全性については、2つ目のケースシリーズでも支持されています[52]。透析を受ける患者には、本剤をその後に投与すべきである。
１２）Janus N, Thariat J, Boulanger H, et al. Proposal for dosage adjustment and timing of chemotherapy in hemodialyzed patients. Ann Oncol 2010; 21:1395.
５１）Jhaveri KD, Flombaum C, Shah M, Latcha S. A retrospective observational study on the use of capecitabine in patients with severe renal impairment (GFR <30 mL/min) and end stage renal disease on hemodialysis. J Oncol Pharm Pract 2012; 18:140.
５２）Sasaki K, Zhou Q, Matsumoto Y, et al. Treatment of Gastric and Gastroesophageal Cancer Patients with Hemodialysis by CapeOX. Intern Med 2019; 58:2791.
６２）Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Launay-Vacher V, et al. Gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:3038.
６３）
６４）Glezerman I, Kris MG, Miller V, et al. Gemcitabine nephrotoxicity and hemolytic uremic syndrome: report of 29 cases from a single institution. Clin Nephrol 2009; 71:130.
６５）Saif MW, Xyla V, Makrilia N, et al. Thrombotic microangiopathy associated with gemcitabine: rare but real. Expert Opin Drug Saf 2009; 8:257.
６６）Leal F, Macedo LT, Carvalheira JB. Gemcitabine-related thrombotic microangiopathy: a single-centre retrospective series. J Chemother 2014; 26:169.
６７）Venook AP, Egorin MJ, Rosner GL, et al. Phase I and pharmacokinetic trial of gemcitabine in patients with hepatic or renal dysfunction: Cancer and Leukemia Group B 9565. J Clin Oncol 2000; 18:2780.
６８）Kiani A, Köhne CH, Franz T, et al. Pharmacokinetics of gemcitabine in a patient with end-stage renal disease: effective clearance of its main metabolite by standard hemodialysis treatment. Cancer Chemother Pharmacol 2003; 51:266.
１２８）Veal GJ, English MW, Grundy RG, et al. Pharmacokinetically guided dosing of carboplatin in paediatric cancer patients with bilateral nephrectomy. Cancer Chemother Pharmacol 2004; 54:295.
１２９）Lévi F, Metzger G, Massari C, Milano G. Oxaliplatin: pharmacokinetics and chronopharmacological aspects. Clin Pharmacokinet 2000; 38:1.
１３０）Pinotti G, Martinelli B. A case of acute tubular necrosis due to oxaliplatin. Ann Oncol 2002; 13:1951.
１３１）Labaye J, Sarret D, Duvic C, et al. Renal toxicity of oxaliplatin. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:1275.
Ulusakarya A, Misra S, Haydar M, et al. Acute renal failure related to oxaliplatin-induced intravascular hemolysis. Med Oncol 2010; 27:1425.
１３３）Chollet P, Bensmaïne MA, Brienza S, et al. Single agent activity of oxaliplatin in heavily pretreated advanced epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 1996; 7:1065.
１３４）Graham MA, Lockwood GF, Greenslade D, et al. Clinical pharmacokinetics of oxaliplatin: a critical review. Clin Cancer Res 2000; 6:1205.
１３５）Takimoto CH, Remick SC, Sharma S, et al. Dose-escalating and pharmacological study of oxaliplatin in adult cancer patients with impaired renal function: a National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group Study. J Clin Oncol 2003; 21:2664.
１４３）Holthuis JJ, Van de Vyver FL, van Oort WJ, et al. Pharmacokinetic evaluation of increasing dosages of etoposide in a chronic hemodialysis patient. Cancer Treat Rep 1985; 69:1279.
１４４）Slatter JG, Schaaf LJ, Sams JP, et al. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of irinotecan (CPT-11) following I.V. infusion of [(14)C]CPT-11 in cancer patients. Drug Metab Dispos 2000; 28:423.
１４５）Sparreboom A, de Jonge MJ, de Bruijn P, et al. Irinotecan (CPT-11) metabolism and disposition in cancer patients. Clin Cancer Res 1998; 4:2747.
１４６）Vénat-Bouvet L, Saint-Marcoux F, Lagarde C, et al. Irinotecan-based chemotherapy in a metastatic colorectal cancer patient under haemodialysis for chronic renal dysfunction: two cases considered. Anticancer Drugs 2007; 18:977.
１４７）Shinozaki E, Mizunuma N, Tanabe M, et al. [Induction of CPT-11 in a patient on hemodialysis with metastatic rectal cancer]. Gan To Kagaku Ryoho 2005; 32:397.
１４８）Ashizawa T, Iwahori T, Yokoyama T, et al. Irinotecan hydrochloride (CPT-11) in dialysis patients with gastrointestinal cancer. Acta Med Okayama 2010; 64:19.
１４９）Czock D, Rasche FM, Boesler B, et al. Irinotecan in cancer patients with end-stage renal failure. Ann Pharmacother 2009; 43:363.
コメント